En konflikt som inträffade som ett resultat av mexikansk harsel över den amerikanska annekteringen av Texas och a gränskonflikt representerar det mexikansk-amerikanska kriget den enda stora militära tvisten mellan de två nationer. Kriget utkämpades främst i nordöstra och centrala Mexiko och resulterade i en avgörande amerikansk seger. Som ett resultat av kriget tvingades Mexiko avsätta sina nordliga och västra provinser, som idag utgör en betydande del av västra USA.
Orsakerna till det mexikansk-amerikanska kriget kan spåras tillbaka till att Texas vann sitt oberoende från Mexiko 1836. Under de kommande nio åren föredrog många i Texas att gå med i USA, men Washington vidtog inte åtgärder på grund av rädsla för ökad sektionskonflikt och ilska Mexiko. 1845, efter valet av kandidatförening, James K. Polk, Texas antogs i unionen. Strax därefter inleddes en tvist med Mexiko över den södra gränsen till Texas. Båda sidorna skickade trupper till området, och den 25 april 1846 attackerades en amerikansk kavalleripatrull under ledning av kapten Seth Thornton av mexikanska trupper. Efter "Thornton Affair" bad Polk kongressen om en krigsförklaring som utfärdades 13 maj.
Den 8 maj 1846 Brigg. Gen. Zachary Taylor flyttade till lindra Fort Texas, när han avlyssnades kl Palo Alto av mexikanska trupper under gener. Mariano Arista. I slaget som följde besegrade Taylor Arista. Striden fortsatte nästa dag kl Resaca de la Palma, med Taylors män som kör mexikanerna tillbaka över Rio Grande. Förstärkt avancerade Taylor in i Mexiko och efter tunga strider, fångade Monterrey. När slaget slutade erbjöd Taylor mexikanerna en två månaders vapenvakt i utbyte mot staden. Denna rörelse arg Polk som började strippa Taylor's armé av män för användning i invaderar centrala Mexiko. Taylors kampanj avslutades i februari 1847, då hans 4500 man vann en fantastisk seger över 15 000 mexikaner vid Slaget vid Buena Vista.
I mitten av 1846 skickades general Stephen Kearny västerut med 1 700 män för att fånga Santa Fe och Kalifornien. Samtidigt stiger de amerikanska marinstyrkorna, kommanderade av Commodore Robert Stockton, ner vid Kaliforniens kust. Med hjälp av amerikanska nybyggare fångade de snabbt städerna längs kusten. I slutet av 1846 hjälpte de Kearnys utmattade trupper när de kom ut ur öknen och tvingade tillsammans den sista överlämnandet av mexikanska styrkor i Kalifornien.
Den 9 mars 1847, General Winfield Scott landade 10.000 män utanför Veracruz. Efter en kort belägring, han fångade staden den 29 mars. När han flyttade inåt landet besegrade hans styrkor en större mexikansk armé kl Cerro Gordo. När Scott's armé närmade sig Mexico City kämpade de framgångsrika engagemang kl Contreras, Churubusco, och Molino del Rey. Den 13 september 1847 inledde Scott en attack mot Mexico City själv, attackera Chapultepec slott och fånga stadens portar. Efter ockupationen av Mexico City slutade striderna effektivt.
Kriget avslutades den 2 februari 1848 med undertecknandet av Fördraget om Guadalupe Hidalgo. Det här fördraget gav till USA det land som nu omfattar delstaterna Kalifornien, Utah och Nevada, samt delar av Arizona, New Mexico, Wyoming och Colorado. Mexiko avskedade också alla rättigheter till Texas. Under kriget dödades 1 773 amerikaner i aktion och 4 152 skadades. Mexikanska olycksrapporter är ofullständiga, men det uppskattades att cirka 25 000 dödades eller sågs mellan 1846-1848.