Seleucus var en av "Diadochi" eller efterträdare av Alexander. Hans namn gavs det imperium som han och hans efterträdare styrde. Dessa, seleukiderna, kanske är bekant eftersom de kom i kontakt med de hellenistiska judarna som var inblandade i makkabeernas uppror (i hjärtat av Hanukkah-helgen).
Seleucus själv var en av makedonierna som kämpade med Alexander den store när han erövrade Persien och den västra delen av den indiska subkontinenten, från 334. Hans far, Antiochus, hade kämpat med Alexanders far, Philip, och det tros så att Alexander och Seleucus var ungefär samma ålder, med Seleucus födelsedatum omkring 358. Hans mor var Laodice. Seleucus började sin militära karriär medan han fortfarande var en ung man och hade blivit en hög officer vid 326, i befäl för den kungliga Hypaspistai och på Alexanders personal. Han korsade floden Hydaspes, i det indiska subkontinentet, tillsammans med Alexander, Perdiccas, Lysimachus och Ptolemaios, några av hans kollegor notables i imperiet huggen av Alexander. Sedan 324 var Seleucus bland de Alexander som behövdes för att gifta sig med iranska prinsessor. Seleucus gifte sig med Apama, dotter till Spitamenes. Appian säger att Seleucus grundade tre städer som han namngav till hennes ära. Hon skulle bli mor till hans efterträdare, Antiochus I Soter. Detta gör att seleukiderna är del av makedonska och delar av iranska, och så, persiska.
Perdiccas utsåg Seleucus till "befälhavare för sköldbärarna" cirka 323, men Seleucus var en av dem som mördade Perdiccas. Senare avgav Seleucus kommandot och överlämnade det till Cassander, Antipaters son, så att han kunde styra provinsen i Babylonien när den territoriella uppdelningen gjordes på Triparadisus cirka 320.
Under slaget vid Gaza, under det tredje Diadoch-kriget, besegrade Ptolemy och Seleucus Demetrius Polorcetes, son till Antigonus. Nästa år tog Seleucus tillbaka Babylonia. När Babylonskriget bröt ut, besegrade Seleucus Nicanor. År 310 besegrade han Demetrius. Då invaderade Antigonus Babylonia. År 309 besegrade Seleucus Antigonus. Detta markerar början på Seleucidimperiet. Sedan i Striden om Ipsus, under det fjärde Diadoch-kriget, besegrades Antigonus, erövrade Seleucus Syrien.
I september 281 mördade Ptolemy Keraunos Seleucus, som begravdes i en stad som han hade grundat och namngivit för sig själv.